Псориаз и дерматозы

[Татьяна Тонких]

В возникновении и течении псориаза причудливо переплетаются генетическая предрасположенность и влияния среды. Но мы до сих пор очень мало знали о том, как именно складываются воедино все предпосылки. Может, громко заявившей о себе науке эпигенетике удастся наконец выстроить полную цепь патологических событий? Предлагаем вспомнить основные механизмы, регулирующие «считывание» наследственной информации в зависимости от актуальных условий, и узнать, как меняется их настройка при псориазе. Поговорим о «черных метках», расставленных на хроматине больных, и миниатюрных РНК-убийцах, плавающих в их клетках в поисках своих молекулярных жертв. Псориаз Cпецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин. Читателям «биомолекулы» уже наверняка известно, что псориаз — это хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание, поражающее кожу и иногда суставы [1]. Патогенез заболевания сложен: в нём нарушение дифференцировки кератиноцитов переплетается с неадекватными действиями врожденной и адаптивной систем иммунитета, и всё это замешано на генетической предрасположенности и множестве изменчивых факторов. В этом отношении псориаз очень напоминает аутоиммунные заболевания [2], [3]. Детальный разбор псориатических клеточно-молекулярных хитросплетений можно найти в материале «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [4], а современные представления о наследовании заболевания — в статье «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [5]. Но раз псориаз относится к типичным мультифакторным заболеваниям, разобраться в причинах и механизмах его развития не так-то просто. И еще более загадочной на первый взгляд кажется его очевидная связь с другими хроническими состояниями: воспалительными заболеваниями кишечника, депрессией, сосудистыми патологиями, метаболическим синдромом и диабетом II типа [6]. Конкордантность монозиготных близнецов по этой патологии достигает 40–73%, дизиготных — в два—четыре раза ниже. Не удивительно, что крупномасштабные сравнения геномов страдающих псориазом людей/семей и здоровой популяции выявили ряд участков, связанных с развитием псориаза и псориатического артрита [5], [7]. Однако даже комбинированный эффект этих локусов полностью не объясняет характер наследования псориаза [8]. Нестопроцентная конкордантность и очевидное влияние множества внешних и внутренних переменных на развитие заболевания (рис. 1) не позволяют причислить его к сугубо генетическим недугам. В поисках «недостающей ... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)



Рисунок 1. Возможная схема взаимодействия разных факторов в развитии псориаза. По традиции ассоциированные с псориазом участки хромосом называют локусами предрасположенности к псориазу (PSORS 1–15...), хотя в новейших работах речь обычно идет уже о конкретных генах. Распределение некоторых PSORS этнически неоднородно. Пунктиром показано, что факторы среды могут провоцировать мутагенез, то есть появление аллельных вариантов, предрасполагающих к псориазу. Среди последних обнаружены и однонуклеотидные полиморфизмы генов микроРНК — важного эпигенетического инструмента [5]. Кроме того, разные аллели могут по-разному подвергаться эпигенетическим модификациям, а полиморфизмы промоторов — менять работу транскрипционного аппарата. В патогенезе псориаза эпигенетические модификации (голубой прямоугольник) могут быть связующим звеном между генетической предрасположенностью, патологическим фенотипом и влиянием среды. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

[Татьяна Тонких]

К сфере интересов эпигенетики относятся митотически или мейотически наследуемые изменения экспрессии генов, происходящие без изменения нуклеотидной последовательности ДНК. Такие изменения обусловлены либо ковалентными модификациями и укладкой хроматина (ДНК с гистонами), либо деятельностью малых РНК. На экспрессии генов могут сказаться и любые изменения белков, осуществляющих, регулирующих и интерпретирующих эпигенетические модификации. Эпигеном — это совокупность всех эпигенетических меток клетки. Изменившись однажды под действием факторов внешней или внутренней среды, он может наследоваться потомством соматической клетки после ее деления и даже сохраняться в череде поколений людей, если изменения произошли в половых клетках [9], [10]. Пластичность эпигенома и реализация генетической информации ДНК в ядре находится в составе хроматина. Фундаментальная единица хроматина — нуклеосома, состоящая из восьми молекул кόровых белков-гистонов (по две копии белков четырех типов), вокруг которых накручена нить ДНК (147 пар нуклеотидов, примерно 1,7 оборота), особым образом закрепленная дополнительным, линкерным гистоном (рис. 2). И ДНК, и гистоны могут подвергаться как минимум 18 типам ковалентных модификаций [11]. Эти динамичные, обратимые процессы осуществляются ферментами, которые «помечают» компоненты хроматина, «считывают» метки либо их «стирают». Хроматин в ядре многостадийно, компактно упакован, и плотность укладки его участков постоянно меняется не только в зависимости от фазы клеточного цикла, но и под действием разных факторов, в том числе меняющих хроматиновые метки. АТФ-зависимые комплексы, ремоделирующие хроматин, регулируют плотность расположения на ДНК и гистоновый состав нуклеосом — в зависимости от экспрессионных нужд они высвобождают определенные участки ДНК для контакта с транскрипционной машиной [12]. Конечно, многие нуклеосомы имеют постоянные «адреса». В целом, плотность нуклеосом в районе активных генов гораздо ниже, чем в нетранскрибируемых участках. Многоуровневая укладка хроматина позволяет взаимодействовать регуляторным элементам гена, существенно удаленным друг от друга на цепи ДНК.... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

Системы ремоделирования и мечения хроматина работают в тесной взаимосвязи. Это важно и в контексте развития болезней: изменение внутриклеточной сигнализации может менять экспрессию генов — с помощью разных инструментов эпигенетической канцелярии [13], — но при этом развитие патологической цепи событий может определяться генетическим полиморфизмом. Например, в эксперименте с лимфобластоидными клеточными линиями показали, что один генетический вариант может отвечать одновременно за изменение модификаций гистонов, положения нуклеосом и доступности ДНК для РНК-полимеразы [11]. Хоть эпигеном и пластичен, но организм может накапливать, сохранять пожизненно и даже передавать потомкам сформировавшиеся под влиянием разных факторов состояния хроматина — специфические паттерны активности генов. Это послужило основанием для возникновения термина «эпигенетическая память».... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

[Татьяна Тонких]

Эпигенетические процессы начали изучать относительно недавно, но практически сразу вскрылась их ключевая роль в развитии организма: в дифференцировке клеток (как из зиготы получается организм со множеством разных тканей и как одна и та же генетическая программа так по-разному в них реализуется?), инактивации X-хромосомы (почему у женщин, обладательниц двух Х-хромосом, не удваивается по сравнению с мужчинами уровень экспрессии Х-хромосомных генов?), геномном импринтинге (почему аллель по-разному экспрессируется в зависимости от того, кто из родителей его передал — отец или мать?) и т.д. Оказалось, что сотни эпигеномов определяют уникальные транскрипционные программы клеток в процессе нашего развития и старения [11]. Именно благодаря эпигенетическим дирижерам генетическая программа реализуется очень пластично и с учетом меняющихся условий среды. И этих же дирижеров — в случае их бунта — гораздо проще привести к порядку, чем отремонтировать «поломки» в первичной структуре ДНК: эпигенетические модификации фармакологически обратимы [14]. Собственно, существующий уровень знаний о некоторых патологиях уже позволяет переходить от лабораторных разработок к коммерческому производству лекарств для коррекции эпигенома [15]. Исследователи псориаза начали штурмовать эпигенетические высоты лишь в последние годы, существенно отстав от ученых-онкологов, в том числе и в масштабах работ. Какие же факты подтолкнули их к этому? Во-первых, свидетельства о предпочтительной передаче псориатического артрита с отцовской стороны и повышенном весе новорожденных, чьи отцы страдали псориазом [16]. Во-вторых, понимание того, что дифференцировка клеток и поддержание тканевого фенотипа — феномен эпигенетический, а именно с этим в псориатической коже большие проблемы [4]. Нарушенная дифференцировка и усиленная пролиферация кератиноцитов сопровождаются глобальными изменениями эпигенетического профиля и экспрессии генов [16]. В-третьих, обнаружение связи между терапевтическим эффектом антипсориатических средств и изменениями эпигенома, причем иногда это была не просто связь, а конкретное действие на тот или иной эпигенетический процесс [16–18]. К основным эпигенетическим процессам, связь которых с патогенезом псориаза удалось установить, относятся: метилирование ДНК, модификации (как минимум ацетилирование-деацетилирование) гистонов и работа микроРНК (рис. 2).... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)



Рисунок 2. Инструменты настройки эпигенома, задействованные в развитии псориаза. Хромосома эукариот (длина во время митоза — 5–6 мкм) — это многократно компактизированный хроматин: молекула ДНК длиной около 2 м, намотанная на октамерные «бусины» — белки-гистоны. Определенные химические модификации гистонов (инактивирующие) и, как правило, метилирование цитозина ДНК «сковывают» хроматин: заставляют его конденсироваться, «выключая» экспрессию генов на этом участке — в первую очередь из-за невозможности взаимодействия транскрипционной машины с ДНК. Активирующие метки гистонов и деметилирование ДНК, наоборот, способствуют образованию «открытой» структуры хроматина и активации генов. Перераспределение меток, а значит, и изменение локальной плотности укладки хроматина происходят под влиянием внешних факторов, в процессе развития организма или болезней. Еще один инструмент регуляции экспрессии генов — микроРНК (миРНК), блокирующие трансляцию комплементарных мРНК-мишеней. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

[Татьяна Тонких]

Изучение метиломов, то есть глобальных профилей метилирования, ДНК — наиболее проработанное направление в эпигенетике псориаза. Еще совсем недавно биологи могли изучать лишь промоторные области конкретных генов, но быстрое развитие эпигенетических методов (в частности, основанных на секвенировании нового поколения) вывело исследования на уровень целых геномов [22]. Объектами одного из таких полногеномных исследований метилирования ДНК стали пары монозиготных близнецов, в которых один близнец страдал псориазом, а другой — нет. Оказалось, что у больных отличался профиль метилирования ДНК CD4+ Т-лимфоцитов, и локальные расхождения в метилировании сопровождались изменениями активности генов, ответственных за иммунные реакции, включая синтез цитокинов [8]. Похожие результаты получил и другой коллектив: в наивных CD4+ Т-клетках больных псориазом он обнаружил 26 крупных гипометилированных участков, которые характеризовались обилием гистоновых модификаций и мест связывания транскрипционных факторов. Однако промоторы 124 генов (121 из них локализован на Х-хромосоме, и многие связаны с иммунными функциями), наоборот, у больных были гиперметилированы. Авторы работы предположили, что подобные изменения могут сказываться на поляризации CD4+ Т-клеток, то есть создавать перевес в пользу той или иной лимфоцитарной «профессии» и этим провоцировать патологические иммунные события. Общее гиперметилирование было обнаружено в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и конкретно в CD4+ Т-клетках больных псориазом, причем в последнем случае избытком метильных меток отличались промоторы [18], [23]. В одном крупном исследовании сравнили метиломы ДНК поврежденной и неповрежденной кожи больных псориазом и кожи здоровых людей. Метилом поврежденной кожи отличался от «здорового» в 1108 CpG-сайтах. При этом 12 гипометилированных сайтов были локализованы в области комплекса эпидермальной дифференцировки (КЭД), перед генами, экспрессия которых повышена при псориазе, или прямо в них. Этот комплекс отвечает за конечную дифференцировку кератиноцитов и рассматривается в качестве потенциальной цели для эпигенетической коррекции псориаза и некоторых опухолей [24]. Один из гипометилированных генов КЭД — LCE3A — привлек внимание и других ученых, обнаруживших, что его экспрессия сильно повышена у больных псориазом индийцев, несущих известный аллель риска HLA-Cw6 одновременно с мутацией возле LCE3A [25]. За пределами КЭД, рядом с генами, экспрессия которых значительно меняется при псориазе, тоже обнаружили сайты с необычным характером метилирования (табл. 1). Однако ситуация, когда изменения метилирования сопровождаются нарушением экспрессии близлежащих генов, складывается при псориазе не всегда [26].... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

На это указывают и авторы другой работы, выявившей общее гипометилирование и 3665 конкретных CpG-сайтов, которые отличают эпидермальные клетки больных псориазом от клеток здоровых людей [27]. Интересно, что в этом исследовании CpG-сайты с измененным метилированием редко находили в составе промоторов, зато очень часто — в областях энхансеров. Это свидетельствует о тканеспецифичной модуляции работы транскрипционной машины при псориазе. В обеих работах отмечена частичная коррекция метильных профилей после месячного лечения ингибиторами TNF или фототерапии [18]. Однако вопрос о происхождении выявленных в псориатической коже метильных изменений остается нерешенным: они могут быть первичными и влечь за собой дальнейший каскад патологических событий, а могут возникать уже вследствие воспаления. Например, было показано, что активно продуцируемые при псориазе провоспалительные цитокины типа IL-6 могут индуцировать синтез метилтрансферазы DNMT1 [28]. И наоборот, деметилирование одного CpG-сайта в промоторе гена IL-2 через цепь событий активировало его транскрипцию и иммунный ответ в целом [26]. Но даже при своей вторичности уникальные наборы метильных меток могут служить прекрасными маркерами для постановки диагноза или оценки эффективности терапии псориаза. Конечно, без некоторых противоречий в исследованиях не обходится. Если в одной работе показано, что среди отличных по метильным меткам сайтов в псориатической коже по сравнению со здоровой больше гипометилированных, то в другой, наоборот, наблюдали больше гиперметилированных. Аномально метилированные сайты чаще встречались в «теле» (и особенно интронах) генов, ответственных за иммунные реакции, клеточный цикл и апоптоз [29]. В другом исследовании обратили внимание на аномальное метилирование именно промоторов, но в мезенхимальных стволовых клетках дермы, которые, вероятно, тоже вовлечены в патогенез псориаза [30]. Конкретные гены, метилирование которых меняется при псориазе, собраны в таблице 1. Заметно, что изменениям в уровне метилирования часто подвергаются области, ответственные за регуляцию клеточного цикла.... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

[Татьяна Тонких]

Раньше гистоны считали этакими статичными органайзерами ДНК — катушками для ее наматывания. Но оказалось, что нуклеосомы — структуры динамичные, а модификации их белков играют основополагающую роль в регуляции транскрипции генов, репликации и репарации ДНК, поскольку влияют на статус хроматина и работают стыковочными площадками для других белков: реорганизующих хроматин и активирующих транскрипцию, наносящих или считывающих хроматиновые метки (например, привлекают в нужное место ферменты для модификации новых гистонов в ходе репликации ДНК). В итоге гистоновые «маячки» регулируют протекание таких важных процессов, как клеточная дифференцировка и клеточный цикл. В процессе жизни гистоновые метки формируют определенный «пейзаж», и регулируют (хотя и не всегда) экспрессию генов. Модификации могут влиять на взаимодействия гистонов с ДНК, гистонов с гистонами, нуклеосом друг с другом и всевозможными белками. Суммарно изменения H3 и H4 больше отражаются на активности генов. Транскрипция активируется или подавляется в зависимости от вида гистона, типа и положения изменяемой аминокислоты и даже в зависимости от количества присоединяемых к аминокислоте групп (рис. 4). Многообразие и многозначность комбинаций гистоновых меток породили понятие «гистоновый код», который расшифровывают сотни разнородных белков, содержащих PHD-, хромо- или BRD-домены, подстраивая соответствующим образом работу клеток [12]. В плане влияния на статус хроматина и экспрессию генов наиболее изучено ацетилирование лизина. Оно осуществляется ферментами гистонацетилтрансферазами (HAT) и активирует транскрипцию на прилегающем участке хромосомы: ацетилирование нивелирует положительный заряд лизина, что ослабляет связь гистона с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК, в итоге гистоны освобождают место для посадки ядерных факторов, запускающих транскрипцию [2]. И наоборот: деацетилирование ферментами гистондеацетилазами (HDAC) обычно ведет к компактизации хроматина и сайленсингу генов. Нередко HDAC находят место работы по сигналу ферментов, считывающих метильные метки ДНК. А ацетильные метки заставляют лениться ДНК-метилазу. По всей видимости, разнородные эпигенетические инструменты действуют согласованно, но если гистоновые «карандаши» и «ластики» работают очень динамично, то метильный пейзаж ДНК куда более стабилен [33].... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

Многие бактерии и вирусы выработали стратегии манипулирования экспрессией хозяйских генов путем вмешательства в процессы модификации гистонов. Эти стратегии рассчитаны на изменение иммунных реакций хозяина в сторону облегчения инфицирования или выживаемости патогена [12]. Тот же механизм — изменение экспрессии генов воспаления из-за нарушения эпигенетического пейзажа — задействован в развитии ряда аутоиммунных заболеваний. Не удивительно, что их дебюту часто предшествует какая-либо инфекция. Свои варианты гистоновых модификаций характерны и для разных видов опухолей. Роль модификаций гистонов в патогенезе псориаза вряд ли так же скромна, как список посвященных ей исследований. Определенно можно сказать лишь то, что в МКПК — моноцитах и лимфоцитах — больных псориазом заметно снижен уровень ацетилирования гистона H4, и это снижение отрицательно коррелирует с PASI, то есть чем меньше метильных меток на этом гистоне, тем активнее болезнь [14]. В пораженной псориазом и атопическим дерматитом коже замечали повышение продукции транскрипционного фактора Grainyhead-like 2 (GRHL2). GRHL2 ускоряет пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноцитов, подавляя транскрипцию генов упомянутого выше КЭД: он просто не дает гистоновым деметилазам освободить промоторы этих генов от репрессирующих метильных «оков» [34]. Что касается уровня экспрессии генов «ацетильных» ферментов — HAT и HDAC — при псориазе, то два коллектива показали увеличение количества мРНК деацетилазы HDAC1 в МКПК либо в пораженной коже. Повышение количества HDAC наблюдали в некоторых клетках больных ревматоидным артритом, патогенез которого имеет много общего с псориатическим. И хотя возрастание активности HDAC при псориазе так и не описали, предложили ее снижать ингибиторами гистоновых деацетилаз, изначально разработанными для противораковой терапии и обладающими антипролиферативным и противовоспалительным действием [35]. Однако небольшое исследование 2016 года поставило эту идею под сомнение: оно не выявило достоверных изменений ни в активности, ни в продукции HDAC I класса в МКПК и поврежденной коже больных псориазом [36].... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

Ну и наконец, в одном из исследований в МКПК больных псориазом наблюдали повышенную экспрессию генов метилтрансфераз SUV39H1 и EZH2 и пониженную — ацетилтрансфераз P300 и CBP (коактиваторов транскрипции ряда генов), а также деацетилазы SIRT1. Последняя подавляет размножение и стимулирует дифференцировку клеток (кератиноцитов в том числе), и, значит, снижение ее количества может вести к клеточной гиперпролиферации [14].... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

[Татьяна Тонких]

Как мы уже выяснили в предыдущих статьях спецпроекта, в патогенезе псориаза задействованы кератиноциты, иммунные клетки и химические медиаторы воспаления. Так вот, обнаружены признаки причастности миРНК к управлению всеми этими патогенетическими звеньями: миРНК регулируют активацию и выживание Т-клеток, дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов, их ответ на цитокиновые сигналы. Неоднократно показано, что экспрессионные профили миРНК псориатической кожи кардинально отличаются от профилей кожи здоровой. Несмотря на то, что уже насчитали более 250 миРНК, аберрантно экспрессирующихся при псориазе, не для всех из них удалось найти «кожные» мишени и описать их возможную связь с заболеванием. Различия миРНК-профилей наиболее значительны в случае сравнения периферической крови и пораженной кожи больных псориазом и здоровых людей, в то время как в исследованиях разницы профилей пораженной и непораженной кожи одних и тех же пациентов воспроизводимость результатов крайне низка. Да и в целом работ, посвященных изучению роли миРНК в развитии псориаза, пока не достаточно для формулировки окончательных выводов — это новое направление, для которого еще не стандартизирован дизайн экспериментов, методы получения материала и его анализа. Но уже сейчас очевидно, что изучение некоторых миРНК может принести интересные плоды сразу в нескольких плоскостях (табл. 2). 1. МикроРНК могут регулировать экспрессию генов в клетках кожи и иммунной системы, вмешиваясь тем самым в работу их сигнальных систем, что причисляет эти малые РНК к возможным патогенетическим инструментам. Более того, генетический полиморфизм самих миРНК либо их мишеней из локусов PSORS может олицетворять «недостающую наследственность», связывающую генетическую предрасположенность к псориазу с фенотипом болезни, ведь замены нуклеотидов могут уничтожать, модифицировать либо порождать сайты взаимодействия миРНК с их мишенями.... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)

В тканях больных псориазом уровни многих миРНК могут как повышаться, так и снижаться относительно показателей здоровой популяции (табл. 2). Необычный профиль этих молекул в коже может смещать баланс между пролиферацией и дифференцировкой кератиноцитов, а также вызывать колебания уровня различных цитокинов, что ведет к привлечению и активации иммунных клеток и стойкому воспалению либо же, наоборот, к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов и снижению напряженности иммунных реакций в коже (как в случае miR-203 и miR-138) [41]. Что касается конкретных сигнальных схем, в которых задействованы «псориатические» миРНК, то здесь пока непочатый край для исследований. Но кое-что уже известно: некоторые миРНК (например, miR-21 и miR-31) косвенно активируют транскрипционные факторы NF-kB или STAT3, что выливается в стремление клеток эпидермиса неуемно делиться [5]. Возможные сигнальные схемы для miR-21 и miR-31 предложены в работе [41]. Очень часто миРНК модулируют активность пути одного из основных провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли, TNF: чаще повышают ее, но иногда и снижают (miR-203, miR-125b). Вовлеченность микроРНК в схемы TNF-сигнализации подтверждается изменениями продукции десятков типов миРНК в ответ на терапию ингибиторами TNF типа этанерцепта или адалимумаба [40], [41].... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)
Изменится ли что-то в обозримом будущем? Вероятно, да. И как ни странно, огромную помощь страдающим псориазом могут оказать не только врачи и ученые, но и обычные, здоровые люди. Дело в том, что эпигенетический профиль варьирует от индивидуума к индивидууму и в зависимости от типа клеток и их функционального состояния. Поэтому ученым нужно собрать огромную коллекцию эпигеномов: не только патологических, но и референсных — чтобы статистически достоверно установить, что и когда «нормально», а что — нет. International Human Epigenome Consortium (IHEC) задался целью в течение 10 лет создать карты более 1000 референсных эпигеномов. Входящие в консорциум организации уже составили полногеномные карты метильных меток ДНК, модификаций гистонов, мест связывания транскрипционных факторов и активности хроматина минимум для 200 типов клеток. Быстрое развитие биоинформатических подходов и эпигенетических техник способствует быстрому накоплению данных, и, вероятно, уже в ближайшем будущем станет понятно, как же переплетаются генетические, эпигенетические и средовые влияния в процессе развития многофакторных заболеваний [46]. А тогда уж и рукой подать до создания эффективных диагностических и терапевтических инструментов. При этом не исключено, что с лучшей стороны себя покажут и уже зарегистрированные для других целей средства. Однако существующим и перспективным подходам к лечению псориаза будет посвящена следующая статья нашего цикла. И еще. Как мы выяснили, псориаз ассоциируется с рядом генетических и эпигенетических особенностей. И те, и другие можно получить «в наследство». Ничьей вины в этом нет. Мутации возникают по множеству причин и без них тоже — просто любые биологические процессы, включая репликацию и репарацию, не совершенны. Ну а эпигеном... И сам человек, и его родители, и их родители приобретали свой уникальный опыт, адаптировались к своей нише, что нашло отражение в определенном эпигенетическом профиле. Но ведь он не статичен. Препараты, уничтожающие некоторые псориатические «черные метки» уже применяют, но ученые бьются над созданием более таргетированных, а значит, эффективных и безопасных средств. Более того, эпигенетический пейзаж меняется под влиянием множества факторов, включая пищевые [15]. А вдруг в наших силах добавить в него жизнерадостные цвета — даже без эпигенетических пилюль? За эту идею всерьез ухватились... продвинутые психотерапевты, полагая, что выработка у пациента нового, позитивного мировоззрения поможет изменить и профиль экспрессии генов, связанных со стрессоустойчивостью, то есть в итоге скорректировать неадекватный ответ на напряжение [33]. Визиты к психотерапевту для многих больных псориазом и иными хроническими недугами стали необходимостью. Кто знает, может, на этих сеансах исподволь подлечивается и наш эпигеном? Вдруг да и удастся — нет, не совсем с псориазом распрощаться, — но хотя бы связь обострений с психологическими стрессами разорвать?..... Читайте дальше на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/epigene ... tiny-sudby)